Nội dung phim xoay quanh cuộc sống của những bác sĩ phẫu thuật thực tập và các bác sĩ nội trú, cùng với những người cố vấn giỏi giang của họ trong khi phải đối mặt với những thử thách trong công việc đầy cạnh tranh mà họ đã chọn. Bối cảnh của câu chuyện diễn ra tại bệnh viện Seattle Grace, một bệnh viện tưởng tượng ở Seattle, Washington.
Nội dung chính kể về cách các nhân vật thích nghi với những thay đổi lớn, như việc người bạn đồng nghiệp tốt bụng Stevens quyết định rời khỏi bệnh viện sau khi hôn nhân tan vỡ, hay cái chết bất ngờ của O’Malley trong một tai nạn nghiệt ngã. Bệnh viện cũng chào đón bác sĩ tim mạch mới tên Teddy Altman. Cùng lúc đó, Shepherd được thăng chức thành trưởng khoa phẫu thuật, và còn xảy ra vụ sáp nhập với Mercy West lân cận, khiến một số bác sĩ mới bước vào và cuộc sống của nhiều nhân viên nơi đây bị đe dọa. Đỉnh điểm của những rắc rối là khi một người chồng đang đau khổ vì cái chết của vợ mình xông vào bệnh viện để trả thù.
