Alice tỉnh dậy sau một giấc mơ ác mộng và nhận ra điều khủng khiếp nhất mà cô lo lắng đang trở thành hiện thực — một loạt quái vật không chút nhân tính đã được thả ra ở thành phố quanh khu vực bí mật của Tổng công ty Umbrella. Tìm hiểu ra rằng mình là một sản phẩm của những thí nghiệm sai lầm, Alice đã được nâng cấp với những khả năng đặc biệt, và giờ đây cô sẽ cần phải dùng đến chúng.
Trong thành phố Raccoon giờ đây đã tan hoang, có một nhóm nhỏ người sống sót, bao gồm Jill Valentine, một cựu thành viên của đội cứu hộ và Carlos Oliveira, một nhân viên bảo vệ của công ty. Họ đang vật lộn từng ngày với bầy undead đáng sợ và những sinh vật khát máu nhanh nhẹn hơn bao giờ hết. Lương thực và hy vọng đang dần cạn kiệt, nhưng may mắn là Alice đã đến và cứu họ. Cả nhóm bắt đầu cuộc chiến để sinh tồn và thoát ra trước khi tập đoàn Umbrella xóa bỏ mọi dấu vết của những thí nghiệm tồi tệ đó.
Hi vọng duy nhất của họ đặt vào tiến sĩ Charles Ashford, một trong những nhà khoa học hàng đầu của Umbrella, người duy nhất có thể giúp họ thoát khỏi thành phố an toàn — nhưng trước hết, họ phải tìm thấy con gái ông, Angie Ashford, người đang lẩn trốn sợ hãi. Alice, Jill và Carlos sẽ phải chiến đấu xuyên qua đội quân undead để cứu được cô bé. Thêm vào rắc rối, một con quái vật khổng lồ, vốn là sản phẩm của thí nghiệm đã được sửa đổi lại, đang định hình mình thành một mối đe dọa cực kỳ lớn và được lập trình để săn lùng họ. Tất cả sức mạnh và kỹ năng mà họ có sẽ phải được huy động để chống lại những thế lực xấu xa đang xâm chiếm thành phố này và đe dọa đến nhân loại.
