Sau khi hoàn thành xong nhiệm vụ, đặc vụ K quyết định rút lui để tận hưởng cuộc sống bình yên nơi đồng quê. Trong khi đó, đặc vụ J vẫn tiếp tục công việc tại MIB và đang tích cực tìm kiếm một người cộng sự mới. Nhưng mà, cái guồng quay bình thường ấy chẳng kéo dài được lâu khi Trái đất gặp nguy hiểm một lần nữa. Lúc này, K không còn cách nào khác là phải quay lại MIB, vì chính ông là người duy nhất biết làm sao để đánh bại kế hoạch xấu xa của kẻ thủ.
Bên cạnh việc giải cứu Trái đất, K còn phải đối mặt với chuyện tình cảm ngổn ngang với Laura Vazquez, một cô gái làm hầu gái, và cũng là người nắm giữ nhiều bí mật quan trọng. Dĩ nhiên, nhiệm vụ của K và J không chỉ đơn thuần là đánh bại kẻ thù, mà còn đụng vào việc K thì chẳng còn nhớ gì về MIB vì đã bị xóa ký ức. Nói chung, cả hai đặc vụ phải đối diện với không ít thử thách, đặc biệt là khi kẻ thù lại hiểu rõ K hơn chính bản thân ông.
