Có một ông trùm ma túy đang có mưu đồ muốn lật đổ chính phủ Mexico. Một anh chàng mật vụ của CIA (do Johnny Depp đóng) đã sa ngã và tìm đến kẻ thù cũ để nhờ cậy giúp sức cho kế hoạch nổi dậy. Những âm mưu chồng chéo và những pha hành động cực gay cấn khiến người xem không thể rời mắt. Mexico đang trong thời kỳ hỗn loạn. Chính phủ đã tuyên chiến với băng đảng tội phạm do Barillo đứng đầu, nhưng tên trùm này không ngồi yên mà còn tính toán giúp tướng Marquez thực hiện cuộc đảo chính. Còn ông mật vụ Sands của CIA thì được giao nhiệm vụ ngăn chặn Marquez. Để thực hiện nhiệm vụ, anh ta chẳng ngại dùng đủ mọi mánh khóe để lôi kẻ sa cơ El Mariachi ra khỏi cuộc sống ẩn dật, dù El Mariachi đã quyết định nghỉ đọc từ lâu.
Sau cái chết thảm khốc của vợ con, El Mariachi đã không còn muốn dính dáng đến những mâu thuẫn, nhưng giờ đây, anh không còn lựa chọn nào khác. Tại Culiacan, Barillo cùng những âm mưu nham hiểm của hắn đang chờ đón.
