Có một thành phố lạ lùng tên là Monstropolis, nơi không có người mà chỉ toàn là quái vật. Trung tâm thành phố này xoay quanh công ty khổng lồ mang tên Monsters, Inc. Nhân vật chính là một ông khổng lồ lông lá mang tên James P. Sullivan, thường gọi là Sulley, cùng với người bạn thân bé nhỏ Green Cyclops, Mike Wazowski. Họ rơi vào một tình huống dở khóc dở cười khi một cô bé 2 tuổi tên Boo vô tình lạc vào thế giới của quái vật. Giờ đây, Sulley và Mike phải tìm cách đưa Boo quay về nhà an toàn, trước khi ai đó phát hiện ra sự hiện diện của cô bé, đặc biệt là những nhân vật phản diện như đối thủ của Sulley, một con quái vật giống như tắc kè có khả năng biến hóa màu sắc, khiến Boo cực kỳ hoảng sợ. Thêm vào đó là ông Waternoose, ông chủ của Sulley và Mike, người không phải lòng những điều bất thường này.
