James Cole, một tù nhân vào năm 2035, có cơ hội được tạm tha nếu đồng ý du hành cô đơn về quá khứ để ngăn chặn một căn bệnh khủng khiếp. Virus đã xóa sổ hầu hết dân số Trái đất, và những người sống sót thì phải trốn tủ dưới lòng đất vì không khí bên trên quá độc hại. Khi trở về năm 1990, chỉ cách bệnh dịch xảy ra có sáu năm, Cole nhanh chóng bị nhốt vào một bệnh viện tâm thần vì những thông tin mà anh đưa ra nghe có vẻ như điên rồ. Tại đó, anh gặp Tiến sĩ Kathryn Railly, một nhà khoa học đang tìm kiếm câu trả lời, và Jeffrey Goines, một anh chàng có phần kỳ quặc là con trai của một nhà nghiên cứu virus nổi tiếng.
Cole bị kéo lại vào năm 2035, nhưng rồi cuối cùng anh cũng tìm được đường trở lại năm 1996. Trong nỗ lực ngăn chặn thảm họa, Cole đã bắt cóc Tiến sĩ Railly để nhờ cô giúp đỡ. Trong quá trình điều tra, anh tìm thấy những tác phẩm graffiti kỳ lạ từ một nhóm bảo vệ quyền động vật tự xưng là quân đội của mười hai con khỉ. Nhưng khi anh đắm chìm vào cuộc tìm hiểu, Cole dường như nghe thấy những giọng nói trong đầu, mất đi sự tỉnh táo và bắt đầu nghi ngờ chính mình. Anh cần phải tìm ra liệu Goines, một kẻ có vẻ điên khùng, có thể nắm giữ manh mối nào cho nhiệm vụ này hay không.
