Chán chường với nỗi kinh hoàng của chiến tranh, John Rambo, một chuyên gia về chiến thuật du kích, đã chọn cuộc sống tạm bợ ở Thái Lan kể từ sau nhiệm vụ chật vật ở Rambo: Đầu tiên Blood Part II (1985). Nhưng chuyện gì đến cũng phải đến, Rambo lại phải xắn tay vào việc khi người thầy cũ, Đại tá Sam Trautman, gặp rắc rối ở Afghanistan, nơi mà ông đang cố giúp đỡ nhưng lại bị mắc kẹt sau những kẻ thù Liên Xô. Mọi thứ đang rất gấp gáp và thời gian không còn nhiều – John phải hành động nhanh chóng trước khi mọi thứ trở nên quá muộn.
Giống như mọi lần trước, chính phủ sẽ phủ nhận sự hiện diện của John nếu hắn bị bắt bởi tên Đại tá tuyên chiến tàn nhẫn, Zaysen. Thế nhưng, John đâu có mảy may hèn nhát, giờ là lúc anh phải đấu tranh không chỉ cho bản thân mà cho cả người bạn mà anh luôn chiến đấu cùng. Liệu Rambo có cứu được người bạn duy nhất đã luôn đứng bên cạnh mình không?
