Bảy năm sau khi đánh bại Loa Toàn Vương, mọi thứ đã trở lại bình yên và con người sống trong hạnh phúc dưới sự dẫn dắt của Chính phủ mới. Một hôm, Simon quyết định cầu hôn Nia, nhưng bất ngờ một nhóm có tên là Phản Loa Toàn Tộc xuất hiện và bắt Nia đi. Họ tuyên bố rằng loài người đã tiến hóa quá nhanh và cần phải bị tiêu diệt để bảo vệ sự an toàn của vũ trụ. Kể từ đó, Simon và những người trong Hội Dai-Gurren đã lao vào một cuộc chiến không khoan nhượng với Phản Loa Toàn Tộc, quyết tâm cứu Nia và bảo vệ nhân loại khỏi nguy cơ không ngừng tăng lên.