Giáo hoàng Rius IX bỗng dưng qua đời, kéo theo rối ren ở Vatican và gây sốc lớn trong cộng đồng Công giáo. Nhà nguyện trong thành Vatican bị khóa chặt, Hồng y đoàn còn lại bên trong đang loay hoay tìm kiếm người lên thay vị trí giáo hoàng. Trong bối cảnh ấy, giáo sư dấu hiệu học Langdon (do Tom Hanks thủ vai) bất ngờ nhận được lời mời từ Vatican để giúp đỡ. Nhiệm vụ của ông là giải mã những ký hiệu bí ẩn mà tổ chức Illuminati để lại liên quan đến việc bắt cóc bốn vị Hồng y giáo chủ, những ứng viên cho ngôi vị giáo hoàng. Và điều đáng sợ là người đầu tiên sẽ bị giết vào lúc 20h ở Rome, và mỗi tiếng lại có một người khác phải hứng chịu số phận tương tự. Khi đồng hồ điểm 12h đêm, Vatican cũng sẽ tan biến vì một quả bom phản vật chất mà Tổ chức nghiên cứu hạt nhân châu Âu mới phát hiện ra. Illuminati đã ăn trộm và giấu nó ở một nơi bí mật ngay trong lãnh thổ Vatican.
Những mật mã bí ẩn của Illuminati đã dẫn Langdon đi qua nhiều địa điểm nổi tiếng của Vatican. Tại thư viện Mái vòm, một trong những nơi tâm linh nhất của Vatican, ông đã khám phá ra manh mối đầu tiên của vụ án. Trong khi cuộc mật nghị Hồng y vẫn chưa thể bầu ra giáo hoàng mới, họ đang cố gắng hòa hoãn chờ tin tức về các Hồng y bị bắt cóc. Đúng 20h, kẻ đầu tiên đã bị sát hại ngay trước khi Langdon đến nơi, và trên người nạn nhân có dấu sắt nung hình chữ “Đất” – chỉ một trong bốn yếu tố quan trọng: đất, khí, lửa và nước – chứng tỏ được sự quyết tâm của Illuminati trong việc tìm kiếm báo thù.
