Khi phim bắt đầu, khán giả sẽ cảm thấy nổi da gà vì không khí bí ẩn và u ám của con đường Mulholland vào ban đêm. Có một vụ tai nạn thảm khốc xảy ra ở đó, khiến hai tài xế tử vong ngay tại chỗ, còn một người phụ nữ ngồi phía sau thì bị thương nặng. Khi tỉnh dậy, cô không nhớ gì cả. Cô lang thang vô định cho đến khi dừng lại trước một căn nhà đẹp đẽ. Sáng hôm sau, khi thấy chủ nhà đang chuyển đồ đi nơi khác, cô bèn lén lút bước vào bên trong…