Năm 1952, có một anh chàng sinh viên y khoa mới chỉ 23 tuổi, tên là Ernesto Guevara de la Serna, hay được bạn bè gọi là Fuser. Anh quyết định bỏ qua học kỳ cuối để cùng với người bạn cũ Alberto Granado, một chuyên gia sinh hóa, thực hiện một chuyến đi mạo hiểm suốt 4 tháng qua gần 8000 km tại Nam Mỹ, xuất phát từ Buenos Aires. Chuyến đi này không chỉ đơn thuần là để khám phá những điều mà họ chỉ đọc được trong sách, mà còn để trải nghiệm thật sự cuộc sống nơi họ đang sống. Họ muốn về tận cùng bên kia lục địa vào sinh nhật lần thứ ba của Alberto, ở bán đảo Guajira, Venezuela.
Tuy nhiên, hành trình ấy không hoàn hảo như họ tưởng. Họ gặp đủ loại rắc rối: chiếc xe máy hỏng hóc, tiền bạc cạn kiệt (họ thường xuyên phải nói xạo để lừa lòng những người lạ và được giúp đỡ), lại còn hay cãi nhau, cùng với những ham muốn tuổi trẻ đã khiến đôi khi họ mắc vào tình huống dở khóc dở cười. Fuser còn khổ sở với bệnh hen suyễn. Nhưng có những điều bất ngờ khiến cả hai đã thay đổi – như là sự gặp gỡ với mấy người cộng sản ở sa mạc Chile và chuyến thăm đến thuộc địa dành cho người mắc bệnh phong ở San Pablo, Peru. Tất cả những trải nghiệm ấy đã gieo vào lòng họ một nhu cầu và khao khát lớn lao về cuộc sống mà cả hai sẽ tận dụng trong tương lai.
