Mùa giải mới bắt đầu ở Los Angeles, khi Chuck và Nate đầy hứng khởi đã quyết định ghé thăm Serena. Chuck đang có một cách suy nghĩ mới, anh trở nên dám nghĩ dám làm và sẵn sàng “ừ” tất cả mọi thứ, kể cả những mạo hiểm nguy hiểm có thể khiến anh gặp nguy. Serena thì vẫn bận rộn với công việc trên phim trường và được nhận lời làm việc toàn thời gian vào cuối tập. Nate đang có cuộc tình bí mật với Diana Payne, một người phụ nữ lớn tuổi, có thể có những ý đồ riêng khi ở bên anh.
Trở về New York, Dan phát hiện ra rằng Vanessa đã cho xuất bản một chương trong cuốn tiểu thuyết của anh. Trong khi đó, Blair thì đang lo lắng cho đám cưới với Louis, nàng cũng nhận ra mình đã mang thai. Khi nhận thấy mình vẫn còn tình cảm với Chuck, Blair và Chuck đã quyết định về chung một nhà, nhưng chiếc xe của họ lại hỏng dọc đường. Hậu quả của chuyến đi là Blair đã mất đứa bé, trong khi Chuck thì suýt mất mạng. Cuối cùng, Blair lại chọn kết hôn với Louis.
Câu chuyện còn xoay quanh Nate khi anh bắt đầu phát triển một trang tin đồn tên là NYSpectator, tình cảm của Blair và Dan cũng có nhiều chuyển biến, và việc Chuck tìm lại cha mình khiến anh bất ngờ khi biết Bart vẫn còn sống. Tính chất của cái chết của CeCe cũng tác động mạnh đến Lily và cuộc hôn nhân của cô với Rufus. Kết thúc mùa, Blair phải lựa chọn giữa Dan và Chuck, trong khi Lily cũng đứng trước quyết định khó khăn giữa Rufus và Bart. Cuối cùng, Serena rời khỏi thị trấn và Dan quyết định viết một cuốn sách mới về cuộc sống ở Upper East Side, cùng sự hỗ trợ của Georgina.
