Sau khi đánh bại kẻ thù của mình là Metro Man, Megamind bỗng trở nên chán nản khi chẳng còn ai để đấu tranh. Anh quyết định tạo ra một đối thủ mới, là một gã siêu phản diện khác, tuy nhiên, gã này lại không dùng sức mạnh để làm việc tốt mà lại bắt đầu tàn phá thế giới. Megamind giờ đây buộc phải đứng dậy để cứu lấy tình hình, lần đầu tiên trong đời anh phải trở thành người hùng.
