Phần hai của Van Helsing đẩy Vanessa và những người bạn còn sót lại vào một thế giới đẫm máu của ngày tận thế ma cà rồng. Tại đây, họ nhận ra những liên minh cũ đã tan rã và phải xây dựng những mối quan hệ mới. Tất cả những điều này dần hé lộ những bí mật chìm sâu bấy lâu về sự trỗi dậy, di sản của Van Helsing và cách mà con người cố gắng sinh tồn.
