“Mê Thảo Thời Vang Bóng” diễn ra ở một làng quê nghèo ở Việt Nam vào thời Pháp thuộc, cụ thể là thập niên 1920. Mọi chuyện xoay quanh Nguyễn, một người đàn ông sắp cưới, nhưng cô dâu bất ngờ qua đời trong một vụ tai nạn xe hơi. Sau mất mát đó, Nguyễn trở nên căm ghét mọi thứ văn minh hiện đại, chỉ biết đắm chìm trong rượu và nỗi nhớ thương người đã khuất, bỏ bê công việc của mình.
Tam, người quản lý trang trại, từng mắc án ngộ sát nhưng được Nguyễn che chở, vì thế anh rất biết ơn và sát cánh bên Nguyễn. Tam hy vọng sẽ đưa Nguyễn trở lại sống vui bằng âm nhạc. Anh đi tìm Tơ, cô gái vừa là tri kỷ, vừa là người có thể cứu vớt tâm hồn Nguyễn bằng giọng hát của mình. Nhưng Tơ chỉ hát khi ai đó chơi cây đàn ma của chồng cô, một cây đàn gắn liền với lời nguyền: ai chơi đàn sẽ chết.
Tam đã chấp nhận rủi ro, quyết tâm đánh đàn để cứu bạn mình. Trải qua những giây phút căng thẳng, ngón tay của Tam đã rướm máu và cuối cùng anh gục chết bên cây đàn. Nguyễn dưới cơn tuyệt vọng đã lao vào lửa tự vẫn, trong khi cô Cam – người luôn âm thầm yêu Nguyễn và chịu đựng bao nỗi đau – chỉ có thể đứng nhìn trong bất lực.
