Phần 6 của Supergirl tiếp tục cuộc hành trình của Kara Zor-El, cô chị họ của Superman. Đã 24 tuổi, Kara đã rời khỏi Krypton sau vụ nổ và tìm kiếm một cuộc sống bình thường trên trái đất dưới cái tên Kara Devengers. Nhưng rồi, ở tuổi 24, cô quyết định phát huy sức mạnh siêu nhiên của mình để trở thành một siêu anh hùng thực thụ.
