Cựu chiến binh Việt Nam John Rambo đã trải qua không ít gian truân trong cuộc đời. Hiện tại, ông đang sống một cuộc sống giản dị và kín đáo ở Thái Lan. Ở đây, ông dành thời gian để chụp ảnh các loài rắn cho những người thích thú địa phương và thường xuyên đi lại bằng chiếc thuyền cũ của mình. Mặc dù Rambo cố gắng sống yên bình, nhưng rắc rối cứ tìm đến. Một nhóm các nhà truyền giáo nhân đạo do Michael Burnett và Sarah Miller dẫn đầu đã tìm đến ông nhờ giúp đỡ. Họ muốn thuê thuyền của ông để lên đường khám phá con sông dẫn đến Myanmar.
Myanmar từ hơn năm mươi năm qua luôn chìm trong chiến tranh. Người dân Karen, với phần lớn là nông dân, đã phải chịu đựng sự cai trị tàn bạo của quân đội Myanmar và phải quật cường tìm cách sinh tồn từng ngày. Sau một hồi suy nghĩ, Rambo quyết định nhận lời mời và đưa Michael, Sarah và nhóm truyền giáo của họ lên thuyền.
Tuy nhiên, khi họ đến được làng của người Karen, họ vô tình rơi vào giữa một cuộc tấn công khốc liệt từ nhóm lính mà dẫn đầu là một kẻ tàn ác tên Tee Tee Major. Kết quả là một số dân làng và các nhà truyền giáo bị tra tấn và giết hại dã man, trong khi những người còn lại bị bắt giữ và giam cầm. Lo lắng về sự mất tích của nhóm, các nhà chức trách đã tập hợp một đội lính đánh thuê để tìm kiếm họ và nhờ Rambo quay trở lại vừa giúp đỡ vừa sử dụng thuyền của ông, vì ông biết nơi họ bị giam giữ.
Nhưng không thể chần chừ lâu, Rambo quyết định gia nhập cuộc chiến để cứu những người sống sót khỏi tình cảnh bi thảm đó, tham gia vào những nhiệm vụ nguy hiểm mà có thể là thử thách lớn nhất mà ông từng đối mặt.
