Phần bốn có nhiều điều thú vị xoay quanh nhân vật Juliet Sharp, một cô nàng bí ẩn đang âm thầm lên kế hoạch để trả thù Serena vì những chuyện trong quá khứ. Ở nửa sau của mùa, mọi chuyện tập trung vào mối quan hệ mới giữa Serena và thầy giáo cũ Colin. Chuck thì đang nỗ lực để lấy lại quyền sở hữu Bass Industries từ Russell Thorpe, trong lúc đó, tình bạn giữa Dan và Blair ngày càng trở nên thân thiết hơn.
Phần này cũng không thiếu những tình tiết hấp dẫn, như việc quá khứ của Lily trở lại làm cô ấy lo lắng, mối quan hệ đầy sóng gió của Chuck và Blair khi chia tay, tình bạn giữa Dan và Vanessa ngày càng căng thẳng, và nhất là sự xuất hiện của Charlie Rhodes, người họ hàng của Serena tại Upper East Side. Kết thúc mùa giải, Blair dường như đã quay lưng với Chuck, Dan tuyên bố với Vanessa rằng họ không còn là bạn bè nữa, và Serena thì rơi vào thế bí.
