Trong bối cảnh diễn ra giữa hai phần đầu của phim, John Kramer, lúc này đang bệnh tật và đầy tuyệt vọng, đã quyết định sang Mexico để tham gia một liệu pháp y tế thử nghiệm. Anh hy vọng tìm được kỳ tích giúp chữa khỏi căn bệnh ung thư mà mình đang mang. Tuy nhiên, rất nhanh chóng, John phát hiện ra rằng toàn bộ quy trình phẫu thuật ấy chẳng qua chỉ là một trò lừa đảo, nhằm mục đích đánh lừa những người đang yếu thế và thiếu thông tin.
